当奥密克戎进入消化系统时，免疫系统如何应对？

约的时间内，能导致这些超级相辅相成体的肝细胞就变成了血液里面循环的知觉B肝细胞（闻“B肝细胞知觉”）。它们不但会导致选择性球酶，但如果碰上了亚型或亚型酶，就能快速内部矛盾，变成能导致选择性球酶的浆肝细胞。剩下的就成了主要在骨髓里面常驻并能再加量但牢固导致极好选择性球酶的长寿命浆肝细胞。“那些肝细胞基本上但会伴随我们理应。”Ellebedy感叹。

病菌后选择性球酶程度回升是也就是说现象。选择性学家最就让真的的是，这种回升发展趋势何时停止，或是但会不但会停止。2020年4月初，Ahmed和他的团队开始学术研究原先冠里面风患者。他们辨见到，这些人的选择性球酶程度在病菌后的2至3个月初内急剧回升。但到了仅有4个月初后，回升曲原先线开始变平。他们刊出了前8个月初的结果[5]，但在此以前仍未累积了450天的多达据，Ahmed对于他们看到的结果倍所致鼓舞。在此以前为止，“曲原先线的椭圆形样子好极了，”他感叹，“曲原先线颇为保持牢固。”

打完毕制剂的选择性转发多多再加再加模拟了病菌后的情况，但有一处颇为各有不同。病菌原先冠亚型时，选择性系统能看到整个亚型的样子；而即使是最适当的制剂，也要用一种亚型酶来游离选择性转发——那就是刺突酶。选择性球酶程度在制剂南和种后确实也有个保持牢固期还不吻合。Wherry和他的助手深入学术研究了61人在打完毕第一绞6个月初后的选择性转发，辨见到选择性球酶程度在打完毕第二绞一周后达峰，并在以前的几个月初快速回升。在那以前，回升底物速度又但会慢很多[6]。

选择性球酶程度回升势必但会导致保护措施强力西移动。一些国家从2020年12月初起就为广泛提供这些制剂，一开始的确有确有颇为好。但到了2021年7月初，近期病菌开始陆续显现出。黎巴嫩大范围南和种了一些公司-BioNTech的mRNA制剂，当地的多达据揭示，该制剂公共卫生病菌的保护措施强力在5个月初里从95%跌至39%（闻go.nature.com/3hjdxtn；提供亚拉姆和法语）。

这些多达据好像反映出制剂效强力在西移动。学术研究部门还辨见到，久而久之，制剂但会挽回公共卫生病菌的战斗能强力，但防诊治的战斗能强力不所致影响。防病菌的战斗能强力不太可能但会西移动，但防患病的战斗能强力好像以前该网站。“这种保护措施性选择性不太可能但会持续性好几年。”Crotty感叹。

肝细胞的救回

选择性知觉依赖的不只是选择性球酶。即使选择性球酶程度回升，知觉B肝细胞也能见到再次显现出的外来者，内部矛盾并快速导致选择性球酶告一段落攻击。知觉B肝细胞的转发还但会随时间逝去不断降低——有数但会在短期内降低。在Wherry的学术研究[6]里面，学术研究实例打完毕制剂6个月初后，知觉B肝细胞多达量减小了，这些知觉B肝细胞不仅能对许多现代原先冠HIV导致转发，还能对其他三个需高度重视个体差异株导致转发。

此外还有T肝细胞——选择性知觉的第三根支柱。碰上选择性球酶时，这些T肝细胞但会裂所求构成一个效应肝细胞池水，清除病菌。杀伤性T肝细胞但会快速内部矛盾，杀死所病原菌的肝细胞；各种除此以外T肝细胞但会拘禁化学信号，激能活选择性系统的其他部分，除此以外B肝细胞。当担忧除去后，其里面一部分肝细胞但会以知觉T肝细胞的基本持续性存在（闻“T肝细胞知觉”）。

在一些人肝细胞，以前病菌冠状亚型（比如惹来普通过敏的病菌）留下的T肝细胞也能鉴别原先冠亚型。这些肝细胞或能抗衡原先冠病菌，甚至能完毕全抑制病菌。一项学术研究[7]揭示，有过原先冠亚型沾染但不曾就诊阳性的医护部门，他们肝细胞能辨见到对病菌导致转发的微弱迹象。学术研究团队猜测，对角底物T肝细胞能在病菌愈演愈烈前就将其抑制。“这些人确有得过最宽泛意义上的病菌。”领导该学术研究的伦敦医学院学院选择性学家Mala Maini感叹，但“亚型载量不太可能不高，因为这些亚型立刻就被除去了”。

这种论者仍存在争议，而且愈演愈烈权重不太可能太低。知觉肝细胞一般不但会常用里面和选择性球酶的方式来抑制病菌，但它们其实也不无需抑制病菌。就拿COVID-19来感叹，愈演愈烈病菌的底物速度立刻，但变为诊治还无需以前。这就让知觉T肝细胞有时间发挥作用。当再次沾染在亚型或强化绞里面时，这些肝细胞就能超速文书工作，“像疯了一样裂所求”，Crotty感叹，“在24小时内，你的知觉T肝细胞多达量但会减小10倍。”对于不必要发病来感叹，这个底物速度不太可能还毕竟快，Crotty感叹，但对于防患病来感叹是够了。

而且，亚型随之而来T肝细胞转发很难以无济于事。因为每个人肝细胞的T肝细胞鉴别的是亚型的各有不同肺脏。所以，亚型可以通过个体差异逃跑这个人的T肝细胞转发，但却无法逃跑另一个人的T肝细胞转发。“逃逸的定义在年轻人程度上是显然的。”Crotty感叹。此外，T肝细胞可以辨见到选择性球酶辨见到不了的亚型肺脏（或刺突酶），除此以外那些不太难以凋亡的肺脏。

多项学术研究辨见到，虽然Omicron凋亡缠身，但据闻制剂或病菌过原先冠亚型的人对Omicron的T肝细胞转发和对Delta的是一样的[8，9]。对Omicron传布的判读也辨见到了这一情况。T肝细胞转发显然还能引发“所求复合”（decoupling）现象。在因既往病菌或制剂降到了很低选择性程度的地区，Omicron就诊流感的持续增长底物速度立刻，但患病和死亡人多达的持续增长却相对缓慢。

选择性的演化出

完毕美的制剂不仅能抽调一直持续性的选择性转发，随之而来亚型的个体差异和演化出还能导致为广泛的保护措施强力。随之而来Omicron的肆虐，制剂好像开始去职。但选择性系统对付狡诈的亚型还是留了几手。

其里面几手就秘藏在亦非外围里。在这里，B肝细胞训练不仅能降低选择性球酶与许多现代贝克曼的相辅相成战斗能强力，还能减小它们鉴别的相辅相成碱基的多达量，降低它们辨见到个体差异株的权重。

Ellebedy感叹：“间南和来感叹，制剂选择性在整体上确实成功取决于亦非外围有多厉害。”Dogma指出，如果不会亦非外围，“我们就不会了知觉。”

但这不太可能也不全对。选择性系统还有“正因如此组其他移动式”，这些移动式较不易惊觉，学术研究得也再加，英美两国西北医学院范伯格药学院全人类选择性生物科学外围主任Stephanie Eisenbarth感叹。Eisenbarth和她助手用学术研究表明，即使不会战斗能强力构成亦非外围的小鼠，也能导致长寿命浆肝细胞[10]。虽然这些肝细胞从何而来亦然不吻合，但和亦非外围导致的浆肝细胞一样，这些肝细胞似乎也能与它们的贝克曼紧密相辅相成。

原先的多达据揭示，Omicron基本上还是能逃逸既往病菌或制剂游离导致的选择性球酶（参闻：我该拿你怎么办：Omicron让防治原策更枉了）。一些公司援引，据闻两剂制剂的人对Omicron的里面和战斗能强力回升了25倍（相较于许多现代的原先冠亚型）。第三绞确实能完全恢复保护措施强力仍不太明确。

第三绞毫无疑问能同等提升所有选择性球酶的程度，除此以外能鉴别Omicron刺突酶上未凋亡肺脏的再加量选择性球酶。Wherry感叹：“我们从这些公司面世的一些多达据里面可知，第三绞对选择性球酶的降低效用颇为颇为好。”但样子第三绞好像能减小选择性转发的广度。

在一项学术研究[11]里面，学术研究部门检验了南和打Moderna、一些公司-BioNTech或米勒制剂的人，看看他们的选择性球酶对于成份原先冠亚型刺突酶的亚型的里面和战斗能强力。据闻一绞或两绞制剂的人，他们的血液几乎不会里面和Omicron的战斗能强力；而据闻mRNA制剂强化绞的人的血液能适当抗衡Omicron。他们对Omicron的里面和战斗能强力仅比对许多现代HIV的里面和战斗能强力低了4到6倍。

据闻两绞制剂的人拥有能与Omicron相辅相成的知觉B肝细胞[12]。第三绞显然能驱使这些知觉肝细胞成为能导致选择性球酶的肝细胞。Crotty感叹，“知觉B肝细胞的一个重要文书工作就是记录选择性系统对个体差异株不太可能样子的各种暗示。”

Wherry还提出了另一种不太可能。强化绞显然能帮助构成亦非外围，启动B肝细胞开始另一轮凋亡。他感叹：“这是我们只好密切高度重视的一个问题。”

Slifka猜测，第一绞制剂导致的选择性球酶能与难以辨见到的刺突酶特点紧密相辅相成。等到打后面几绞时，现有的选择性球酶但会快速与这些特点相辅相成，把不太难以辨见到的最终目标留给B肝细胞。

不过，关于强化绞的好消息也有另一面。在此以前仍不吻合强化绞的保护措施效强力能保持牢固多久。来自英国的多达据揭示，这种保护措施强力但会急剧回升[13]。三绞一些公司-BioNTech制剂一开始能提供70%的保护措施强力。但到了第10周，防病菌的保护措施强力就但会跌至45%。黎巴嫩的最原先调查结果也揭示，第四绞似乎不用适当提升保护措施强力。这感叹明南和下来最重要的一步不太可能是联合开发出具有Omicron选择性的强化绞。

一些公司和Moderna仍未在学术研究这一类mRNA制剂了。1月初，一些公司首席总裁兼Albert Bourla曾表示，Omicron选择性制剂将在3月初面世。但到那时，不再加人都病菌过Omicron了，也因此有了一定的选择性强力。一些公司依然在原先设计一种既包含许多现代刺突酶也包含Omicron刺突酶的制剂。最终最终目标肯定是联合开发出一款须要多次强化南和种就能导致发挥作用选择性强力的制剂。

神奇

原先冠亚型显然还能让我们洞察如何降低制剂南和种。2019年，Slifka和他的助手Ian Amanna刊出了一篇深入学术研究各有不同类别制剂的概述[14]，并论述了怎样的模式可以假设哪些制剂能游离持续性选择性，哪些制剂不用。

在他们深入学术研究的制剂类别里面，保护措施效强力长达的似乎都是能活亚型制剂。这些制剂成份经改变后不但会病原的病原。由于这些制剂很好地模拟了实际的病菌情况，因此较能游离长久的转发。但成份完毕整灭能活亚型或部分亚型酶的制剂也能游离很好的选择性知觉。Slifka感叹，这里的关键是选择性球酶能持续性存在多长时间。“你不无需一直处于病菌稳定状态，”他感叹，“但对选择性系统的兴奋必须保持牢固以前。”

Slifka和Amanna的概述里面并不会纳入mRNA制剂——这项原先技术的应用还实在太为广泛，但似乎是未来的发展趋势。对于mRNA制剂来感叹，选择性球酶是由肝细胞肝细胞导致的（意指一个mRNA模板）。选择性球酶只但会存在月里的时间。在此以前为止的证据揭示，选择性强力不太可能也是断断续续的。不过，能在肝细胞复制的RNA制剂显然能导致更发挥作用的选择性强力（参闻：RNA制剂如何在原先冠非典里面陡坡打滑？）。

原先冠亚型让研究小组有机但会在第一场能有名的非典里面，判读和更为各有不同制剂的效用，除此以外常用全长灭能活亚型的制剂、酶制剂、mRNA制剂、腺亚型载体制剂（如牛津-阿斯利康或米勒制剂）。有些结果甚至让学术研究部门大感不幸。比如，打了一绞米勒制剂后的转发一开始比mRNA制剂的转发要弱，但以前但会不断降低，英美两国亚利桑那医学院选择性学家Deepta Bhattacharya感叹，“这里愈演愈烈了很有意思的现象。”

研究小组还就让真的正因如此各有不同制剂但会怎样。英国的Com-CoV学术研究计划从非典早期就开始了这方面的学术研究。其最原先多达据[15]揭示，第一绞打了牛津-阿斯利康或一些公司-BioNTech制剂的人，以前再打Moderna制剂的话，就但会比那些两绞都打同一款制剂的人拥有很低的选择性转发。

“你可以把它普通人成对角训练。”Wherry感叹。正因如此各有不同多样的制剂可以构成非常灵能活多变的选择性知觉。

投身于更多内源性显然还能游离更好的保护措施。在此以前最适当的制剂载体的是刺突酶，但T肝细胞可以看到整个亚型，英美两国斯坦福医学院选择性学家Bali Pulendran感叹。他将选择性知觉暗指三股原先线悬着的一个巨大水晶灯：一股原先线是选择性球酶转发、一股原先线是知觉B肝细胞、还有一股原先线是知觉T肝细胞。每一股都很重要，都是制剂原先设计无需考虑的。Pulendran曾说，如果阻断一股或两股原先线，“我们还敢站在一个大吗？”

联合开发出对原先冠亚型具有为广泛、持续性里面和战斗能强力的制剂永远是一道枉关。枉就枉在亚型本身的性质。“如果你看一下呼吸系统病菌的历史，就真的这种病菌以前很枉公共卫生。”Ahmed感叹。流感亚型和呼吸系统合胞亚型就属于这种，普通过敏也是。对于全面性病菌，如腮腺炎这类，亚型无需时间在肝细胞扩散、病原。而呼吸系统病菌在亚型进入的那一刻就愈演愈烈了。对于这类病原来感叹，公共卫生诊治不太可能是人们能期待的同样结局。

不过，很多人还是颇为乐观。“方有，许多人和他们的双亲都在学术研究原先冠亚型。”佩雷尔曼药学院选择性学家Scott Hensley感叹。这种高度重视程度让选择性学家剖析消化道选择性转发的战斗能强力所致益了巨大提升。由此所致益的各种辨见到显然能帮助他们原先设计出一款能提供长效、为广泛保护措施的制剂。

“神奇在哪里？”Pulendran曾说，“这却是蕴含了一个深不可测的基础性枉题，如能找回，将颠覆整个制剂学。”

参考文献：

1。 Andrews， N。 et al。 Preprint at medRxiv https：//doi.org/10.1101/2021.12.14.21267615 （2021）。

2。 Tseng， H。 F。 et al。 Preprint at medRxiv https：//doi.org/10.1101/2022.01.07.22268919 （2021）。

3。 Long， Q-。X。 et al。 Nature Med。 26， 1200–1204 （2020）。

4。 Ibarrondo， F。 J。 et al。 N。 Engl。 J。 Med。 383， 1085–1087 （2020）。

5。 Cohen， K。 W。 et al。 Cell Rep。 Med。2， 100354 （2021）。

6。 Goel， R。 R。 et al。 Science374， eabm0829 （2021）。

7。 Swadling， L。 et al。 Nature601， 110–117 （2022）。

8。 Keeton， R。 et al。 Preprint at medRxiv https：//doi.org/10.1101/2021.12.26.21268380 （2021）。

9。 Gao， Y。 et al。 Nature Med。 https：//doi.org/10.1038/s41591-022-01700-x （2022）。

10。 Chen， J。 S。 et al。 Sci。 Immunol。 https：//doi.org/10.1126/sciimmunol.abl5652 （2021）。

11。 Garcia-Beltran， W。 F。 et al。 Cell https：//doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.033 （2021）。

12。 Tarke， A。 et al。 Cell https：//doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.015 （2022）。

13。 UK Health Security Agency。 SARS-CoV-2 Variants of Concern and Variants Under Investigation in England： Technical Briefing 33 （2021）。

14。 Slifka， M。 A。 & Amanna， I。 J。 Front。 Immunol。 https：//doi.org/10.3389/fimmu.2019.00956 （2019）。

15。 Stuart， A。 S。 V。 et al。 Lancet399， 36–49 （2022）。

原文以What the Omicron we is revealing about human immunity为标题刊出在2022年2月初2日《大自然》的原先闻特写版块上

© nature

doi： 10.1038/d41586-022-00214-3

本文转载自社会所号“Nature Portfolio”（ID： nature-portfolio）

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